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L'ipotesi che alterazioni neurochimiche siano coinvolte nella schizofrenia ha una lunga storia (Andreasen 1995). Tuttavia l'evidenza empirica è stata fornita solo quando la modalità d'azione dei farmaci antipsicotici è stata messa in relazione con il metabolismo delle catecolamine nel cervello e in modo più specifico agli effetti bloccanti di questi farmaci sui recettori post-sinaptici delle catecolamine (Carlsson e Lindkvist 1963). Successive ricerche hanno evidenziato che l'efficacia clinica degli antipsicotici è da attribuire alla loro capacità di bloccare i recettori D2 postsinaptici (Peroutka e Snyder 1980). La dopamina aumenta la sensibilità delle cellule cerebrali agli stimoli. Ciò è utile in quanto aumenta la consapevolezza della persona nei momenti di stress o pericolo. Ma, per una persona con schizofrenia, l'aumento dell'azione dopaminergica in un cervello già iperattivo può portare alla psicosi.
     Evidenze ulteriori sul ruolo d'iperattivit´┐Ż dopaminergica nella schizofrenia provengono dall'osservazione che l'anfetamina, un farmaco che aumenta gli effetti dopaminergici, peggiora o pu´┐Ż persino fare insorgere sintomi simil schizofrenici (Meltzer e Stahl 1976). Quest'aumento dell'attivit´┐Ż dopaminergica nel sistema nervoso centrale avviene attraverso due meccanismi:

  1. aumentata disponibilità di dopamina nei siti sinaptici
  2. ipersensibilità recettoriale.

Entrambi questi meccanismi sono stati ampiamente indagati nella schizofrenia, ma non ci sono dati conclusivi a favore di queste tesi. Studi sul turn-over della dopamina nei fluidi dei pazienti, come anche la determinazione diretta dei livelli di dopamina nel tessuto cerebrale post-mortem, hanno dato risultati contraddittori (Heritch 1990; Hirsch e Weinberger 1995; Bloom e Kupfer 1995).
     Tecniche di neuroimmagine, come la PET, sono state recentemente utilizzate per determinare la densit´┐Ż recettoriale nel cervello. Mentre gli effetti bloccanti degli antipsicotici classici dei recettori dopaminergici ´┐Ż ben documentata, i risultati riguardanti la densit´┐Ż recettoriale dopaminergica nei soggetti non in terapia paragonati a controlli varia considerevolmente da ricercatori a ricercatori (Wong et al. 1986; Farde et al. 1990). Utilizzando tecniche di biologia molecolare ´┐Ż stato dimostrato un aumento della densit´┐Ż e sensibilit´┐Ż recettoriale dopaminergica nel tessuto cerebrale post-mortem di soggetti con schizofrenia non in terapia (Seeman 1987, 1995; Stefanis et al. 1998). Quando sono stati introdotti gli antipsicotici atipici (clozapina, seguita poi dal risperidone, olanzapina ed altri), i ricercatori hanno iniziato a chiedersi se l'effetto bloccante dei D2 degli antipsicotici era l'effetto principale della loro azione antipsicotica. E' stato dimostrato che la modalit´┐Ż d'azione degli antipsicotici "atipici" pu´┐Ż essere legata a vari tipi recettoriali oltre che ai recettori dopaminergici D2, inclusi i recettori serotoninergici (5-HT). (Meltzer et al. 1996). Dati recenti suggeriscono che molti altri siti recettoriali come D1, D2, D, D4, 5-HT2 e NMDA sembrano essere coinvolti nella patogenesi della schizofrenia (Hirsch e Weinberger 1995; Seeman 1995; Kerwin et al. 1997).

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