Parentes de pessoas com esquizofrenia têm maior risco de desenvolver a doença do que outras pessoas. O risco é progressivamente maior em parentes mais geneticamente mais próximos à pessoa esquizofrênica. Estudos de pessoas adotadas na infância, sugerem que o risco elevado de esquizofrenia nos parentes de casos identificados, é atribuído mais à hereditariedade do que ao ambiente. Filhos de pessoas com esquizofrenia têm uma prevalência igualmente elevada da doença independente de serem criados por seus pais biológicos ou por pais adotivos. Da mesma forma, a história familiar de pessoas com esquizofrenia, criadas por pais adotivos, revela uma prevalência elevada da doença entre seus parentes biológicos, mas não entre seus parentes por adoção (Heston 1966; Kety et al. 1968; Kety et al. 1975; Tienari e Wynne 1994).

A hip�tese do desenvolvimento neural / Surgiu recentemente uma hip�tese de que a esquizofrenia fosse um transtorno de desenvolvimento neural (Weinberger 1995a) "no qual o processo patol�gico ou a inj�ria cerebral prim�ria, ocorre durante o desenvolvimento cerebral, muito antes da doen�a se manifestar clinicamente" (Weinberger 1995b). De acordo com essa hip�tese, as pessoas com esquizofrenia sofreram, de alguma forma, um mau desenvolvimento cerebral durante a fase gestacional, principalmente durante o segundo trimestre de gesta��o. Por uma variedade de raz�es neurobiol�gicas, o transtorno s� se manifestaria no in�cio da vida adulta, quando alguns sistemas neurais, que maturam muito ap�s o nascimento, tornam-se incapazes de enfrentar os v�rios tipos de estressores psico-sociais e as vicissitudes da vida.
     Embora essa vis�o ainda seja circunstancial (Cannon 1997), v�rias evid�ncias parecem suport�-la. Em particular, foi mostrado que complica��es da gravidez e do parto aumentam em duas a tr�s vezes o risco de desenvolver esquizofrenia, provavelmente devido a danos no desenvolvimento cerebral (McNeil 1988; Geddes e Lawrie 1995; Goodman 1988; Kendell et al. 1996). A hip�xia perinatal (falta de oxig�nio para o feto), que ocorre em cerca de 20 a 30% das pessoas que sofrem de esquizofrenia comparadas a uma taxa basal de 5 a 10% na popula��o geral, parece ser um importante fator (McNeil, 1988; Cannon 1998). O risco de esquizofrenia aumenta com o n�mero de complica��es perinatais (McNeil 1988; Kendell et al 1996; Eagles et al. 1990; O�Callaghan et al. 1992; Guenther-Genta et al. 1994).
     O risco de les�o cerebral intrauterina aumenta se a mulher gr�vida contrair uma doen�a viral. Foi observado que mais pessoas com esquizofrenia nascem no final do inverno ou da primavera em rela��o a outros meses do ano (Torrey et al. 1988) e que a propor��o de pessoas com esquizofrenia nascidas nessa �poca aumenta ap�s epidemias de doen�as virais como gripe, sarampo e catapora (Mednick et al. 1987; O�Callaghan et al. 1991; Barr et al. 1990; Sham et al. 1992). Contudo, as infec��es virais maternas s�o respons�veis por apenas uma pequena fra��o do risco elevado de esquizofrenia (Adams et al. 1993; Wilcox e Nasrallah 1987).

Anormalidades f�sicas do c�rebro / Altera��es f�sicas no c�rebro foram identificadas em alguns pacientes com esquizofrenia. Tais altera��es na estrutura e na fun��o do c�rebro foram identificadas pela an�lise do tecido cerebral ap�s a morte, bem como por novas t�cnicas de imagens cerebrais que s�o usadas para examinar o c�rebro de pessoas vivas. A tomografia computadorizada (CT-scan) e a Resson�ncia Magn�tica (MRI) fornecem imagens da estrutura do c�rebro. A MRI funcional e t�cnicas que usam is�topos, como a Tomografia por Emiss�o de F�ton �nico (SPECT) e Tomografia por Emiss�o de P�sitrons (PET), s�o capazes de demonstrar altera��es no fluxo sangu�neo cerebral regional (CBFr) e modifica��es na qu�mica do c�rebro.
     Estudos iniciais com tomografia computadorizada mostraram anormalidades em muitos pacientes com esquizofrenia. Essas consistiam principalmente de assimetrias do c�rebro e do sistema ventricular, afetando especialmente os lobos frontais e o hemisf�rio esquerdo. Essa assimetria n�o est� relacionada � evolu��o ou � dura��o da doen�a ou do tratamento, e n�o evolui durante a doen�a (Vita et al. 1997). Parece assim refletir eventos que ocorrem no in�cio do desenvolvimento cerebral. Estudos com MRI mostraram resultados similares (Andreasen et al. 1986). A correla��o com a hist�ria familiar da doen�a, esta��o do ano no nascimento, exposi��o viral intrauterina, complica��es obst�tricas (DeQuardo et al, 1996), e idade de in�cio (Lim et al. 1996), ainda � incerta. Estudos de diferen�as sexuais (Cowell et al. 1996) t�m tido resultados conflitantes. As anormalidades no tamanho do c�rebro e do sistema ventricular, quando presentes, s�o encontradas durante os primeiros epis�dios da doen�a (Vita et al. 1997), refor�ando a interpreta��o de que essas anormalidades representam uma vulnerabilidade existente h� longo tempo, e n�o uma conseq��ncia da evolu��o da doen�a em si ou do tratamento medicamentoso.
     A correla��o de anormalidades estruturais com os sintomas ou grupos de sintomas � ainda menos suportada, embora as assimetrias pare�am estar correlacionadas com sintomas negativos (Messimy et al. 1984). Sintomas negativos tamb�m parecem estar correlacionados com atrofia do lobo temporal esquerdo (Turetsky et al. 1995). Quanto maior as altera��es observadas, maior a gravidade do transtorno do pensamento e alucina��es auditivas (Suddath et al. 1990).
     Inicialmente, o SPECT mostra uma redu��o no rCBF, principalmente nos lobos frontais, em mais de 80% dos pacientes (Steinberg et al. 1995). O PET fornece um quadro similar de anormalidades. Estudos de SPECT e PET do fluxo sangu�neo cerebral regional (rCBF) analisaram a correla��o de sintomas espec�ficos ou padr�es de sintomas com anormalidades no fluxo sangu�neo de diferentes regi�es. Em geral, os sintomas positivos est�o associados ao hiperfuncionamento de algumas �reas e ao hipofuncionamento de outras, enquanto os sintomas negativos est�o sempre relacionados � hipoperfus�o (Sabri et al, 1997).
     Registros cerebrais eletrofisiol�gicos usando tra�ados de EEG mostram que a maioria das pessoas com esquizofrenia parecem ser excessivamente responsivas a est�mulos ambientais repetidos (como o tique-taque e luzes piscando) e t�m pouca habilidade em destruir (apagar) informa��es irrelevantes (Freedman et al. 1997)
     Exames postmortem do tecido cerebral de indiv�duos com esquizofrenia mostraram problemas em um certo tipo de c�lula cerebral � os interneur�nios inibidores. Os interneur�nios inibidores neutralizam a a��o das principais c�lulas nervosas, impedindo-as de responder a informa��es excessivas. Dessa forma, evitam que o c�rebro seja bombardeado por um excesso de informa��es sensoriais do ambiente. Esses interneur�nios normalmente produzem v�rios neurotransmissores, inclusive o �cido gama-amino but�rico (GABA), que lhes confere a fun��o inibit�ria. Todos esses neurotransmissores est�o reduzidos nos interneur�nios de pessoas com esquizofrenia (Benes et al., 1991; Akbarian et al. 1993).
     Em conjunto, esses achados sugerem que, na esquizofrenia, h� um d�ficit na regula��o da atividade cerebral pelos interneur�nios, sendo que o c�rebro responde excessivamente a v�rios sinais do ambiente e n�o tem a capacidade de selecionar est�mulos indesejados. Ao mesmo tempo, h� uma redu��o no tamanho dos lobos temporais que processam as informa��es sensoriais e que possibilitam que uma pessoa desenvolva comportamentos novos e apropriados. Embora as t�cnicas discutidas nesta se��o forne�am pistas sobre como a fun��o cerebral � afetada na esquizofrenia, elas n�o podem ser consideradas essenciais para o diagn�stico nem como parte da avalia��o cl�nica de rotina dos pacientes.
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